筋萎縮性側索硬化症（ALS）では、運動神経細胞が徐々に失われるため、影響を受けた神経細胞はますます動かなくなり、最終的には死に至ることがあります。 今のところ、この病気は治癒できておらず、治療することもほとんどできません。 研究者らは臨床実現可能性研究で、パーキンソン病の治療に長年使用されてきた薬剤がALSの進行も遅らせることができるかどうかを調査した。 被験者数が少ないためALSに対する有効性は不明だが、この研究は作用機序の可能性を指摘しており、この薬がALS患者においても好ましい安全性プロファイルを持っていることを示唆している。 さらに大規模な研究が続くはずだ。
筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、進行性の筋肉麻痺を引き起こす神経組織の変性疾患です。 今のところ、この病気は治癒できず、原因となる治療法もありません。 現在の治療法は病気の進行をわずかに遅らせることしかできず、症状を軽減することに重点を置いています。 新薬の探索における問題は、神経疾患の動物モデルの結果が限られた範囲でしか人間に適用できないことです。
細胞培養の証拠
そこで、東京の慶応義塾大学医学部の森本悟率いるチームは、別のアプローチを採用した。動物モデルに頼る代わりに、ALS患者から採取した人工多能性幹細胞を使用し、それを運動ニューロンの発達に使用した。神経細胞。 筋肉活動の制御をコントロールしている人、そして病気によって害を受けている人。 彼らはこれらのさまざまな有効成分をテストし、すでにパーキンソン病に対して効果的に使用されているロピニロールと呼ばれる薬が、少なくとも実験室では運動ニューロンの損傷を遅らせることを発見しました。 ロピニロールは、いわゆるドーパミン作動薬であり、メッセンジャー物質であるドーパミンと同じ受容体に結合します。
ALS患者におけるこの薬の安全性と有効性をテストするために、森本氏と彼のチームは少数の被験者を対象に概念実証の臨床研究を実施した。 平均20カ月のALS患者13人にロピニロールが投与され、7人にプラセボが投与された。 研究の最初の6か月間は、医師も患者も誰が本物の薬を投与され、誰がダミーの薬を投与されているのかを知りませんでした。 研究チームは、起こり得る副作用に注意を払い、特に患者がどのくらい動けるか、日常生活でどのように対処できるか、どれだけ上手に話せて呼吸できるかなどを記録する評価尺度を使って患者の状態を評価した。 。
安全性は良いが有効性には疑問がある
副作用に注目すると、研究チームはロピニロールが ALS 患者において良好な安全性プロファイルを持っていることを発見しました。 rポイニロール群の患者は、便秘、吐き気、頭痛などの問題をやや頻繁に報告しましたが、重篤な副作用はありませんでした。 「ロピニロールはALS患者にとって安全で忍容性があることがわかりました」と森本氏は語った。 有効性の点では、結果はあまり期待できませんでした。「研究の二重盲検段階中、被験者は筋力と日常活動を維持していましたが、ALS患者の機能状態を評価するために使用されたスコアはすべての被験者で悪化しました。 」と研究は述べています。 クルー。 「患者がその薬を投与されたかプラセボを投与されたかに違いはありませんでした。」
しかし、盲検化段階の後、チームは研究を継続し、プラセボ群の被験者にもロピニロールが投与されるようになった。 この段階では、最初にロピニロールを投与された患者は、最初にプラセボを投与された患者よりもわずかに遅い速度で悪化しました。 ただし、結果の範囲は依然として非常に限られています。 多くの患者が研究から脱落したため、一部には病気が進行しすぎたこと、一部には新型コロナウイルス感染症などの他の要因が原因であったため、全研究を完了した患者はグループ内の1名のみを含むわずか8名のみであった。 「有効性を確認するには追加の研究が必要で、近い将来第3相研究を計画中です」と森本氏の同僚の岡野秀行氏は語る。
個々の反応のマーカーとして考えられるもの
研究チームは、考えられる作用機序を探るため、研究参加者の血液から人工多能性幹細胞を生成し、それを培養して運動ニューロンにした。 これらの ALS 運動ニューロンの研究により、健康な運動ニューロンとの多くの違いが明らかになりました。特に、ALS 運動ニューロンでは、コレステロール合成に関連する 29 個の遺伝子が上方制御されていました。 ロピニロール治療により、この過剰な遺伝子発現が抑制されました。 彼女はまた、神経細胞の短縮した軸索が正常な長さに達することを確認しました。
さまざまな患者の運動ニューロンがすべて同じように薬物に反応したわけではありません。 しかし、研究者らは細胞内の過酸化脂質の濃度を利用して、細胞培養物と生存患者の両方での薬剤の有効性を予測することができました。 「私たちは、患者の臨床反応と試験管内での運動ニューロンの反応との間に非常に顕著な相関関係があることを発見しました」と森本氏は言う。 「試験管内で運動ニューロンがロピニロールに対して非常に反応性が高かった患者は、ロピニロールで治療すると臨床疾患の進行が著しく遅くなりました。」 どの患者がその治療から特に利益を得られるかを調べるための治療法です。
出典: 森本 悟 (慶応義塾大学医学部、東京) ら、Cell Stem Cell、 doi:10.1016/j.stem.2023.04.017
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